Музей размещается в здании, сооруженном по проекту архитектора Ф.Гонсиоровского. Экспозиция музея отражает историю края, на территории которого ныне расположена Одесская область начиная от XIV века до наших дней. Одесса возникла на исконно славянской земле. Кто только не пытался захватить этот богатый плодородный край - и татаро-монгольские пришельцы, и литовские феодалы, и турецкие янычары.

Экспозиция рассказывает о борьбе украинского народа с поработителями. В витринах выставлены, богаты трофеи запорожских "сечевиков", совершавших на своих легких челнах - "чайках" смелые походы на турецкие города - крепости. Образцы старинного оружия, литавры, боевые барабаны, памятные медали и другие экспонаты рассказывают о победоносных действиях русской армии и украинских казаков в воинах с Турцией, о замечательных полководцах и стратегах - А.В. Суворове, М.И. Кутузове, Ф.Ф. Ушакове, И.В. Гудовиче, украинских вожаках - атамане Захарии Чепыге и судье Антоне Головатом. Экспозиционные материалы повествуют о заселении южной Украины в первой половине XVIII века, основании новых поселений, становлении одесского порта.

В залах демонстрируются старинные гравюры и миниатюры с видами Одессы начала XVIII века. В экспозиции музея отражена героическая эпопея восстания на броненосце "Потемкин". Среди экспонатов - скульптурные портреты руководителей восстания - Г.Н.Вакуленчука, А.И.Матюшенко, часть фок-мачты легендарного корабля.

Следующие залы посвящены событиям Великой Отечественной войны 1941-1945гг. Многочисленные документы, фотографии, оружия, макеты кораблей рассказывают о героизме защитников Одессы, 73 дня оборонявших ее от превосходящих сил противника, борьбе трудящихся против гитлеровских захватчиков в период оккупации, об освобождении города Советской армии.